Louise arbejder som servitrice og har problemer med sin kæreste Jimmy, som har svært ved at binde sig. Thelma er gift med Darryl, som synes, at hans kone skal blive hjemme i køkkenet, så han kan se foldbold uden at blive forstyrret. En dag beslutter Thelma og Louise sig for at lægge deres liv bag sig, måske bare for en weekend. Det hele begynder som et eventyr, men ved en kro i Arkansas forandres deres liv sig for altid.